A genetikai ismeretek fontossága

Az MTA honlapján szenzációs cím hívja fel a figyelmet egy új tudományos eredményre: „Forradalmian új genetikai öröklésmenetről számoltak be magyar és francia kutatók a Nature Geneticsben”. Bevallom, némi hitetlenkedéssel fogadtam a hírt, mert egyrészt a genetika már több mint 100 éves tudományág, amelyben ma már nem mindennapos egy forradalmian új öröklésmenet felfedezése. Másrészt pedig a Nature Genetics a világ vezető tudományos folyóirata genetikában, amit rendszeresen átnézek, és bizony nekem nem tűnt fel a forradalmian új öröklésmenet a magyar és francia szerzők „Mutation-dependent recessive inheritance of NPHS2-associated steroid-resistant nephrotic syndrome” című közleményében.

A híradásból kiderül, hogy a szóban forgó közleményben a szteroid-rezisztens nefrotikus szindróma (SRNS) kialakulásában szerepet játszó NPHS2 gén mutációit tanulmányozták, és „olyan genetikai polimorfizmust írtak le, amelynél a betegség tüneteinek megjelenése a társuló genetikai mutációktól függ. Egyes mutációk társulásakor kifejlődik a kórkép, míg mások esetében lehetséges a csendes, tünetmentes "együttélés"”. A forradalmian új genetikai öröklésmenet lényege tehát, hogy az NPHS2 gén bizonyos allélkombinációi mutáns fenotípust eredményeznek, míg mások nem. Más szóval: bizonyos allélpárok nem komplementálják, míg mások komplementálják egymást. Mivel itt egy gén különböző alléljei között figyelhető meg komplementáció, a jelenséget interallélikus, vagy intragénikus komplementációnak nevezzük. Forradalmian új? De hisz már 50 éve ismerjük…, és a genetika alapkurzus része a világ számtalan egyetemén. Íme, egy rövid összefoglaló az interallélikus komplementációról:

Az elnevezés jelzi, hogy egyazon gént érintő mutánsok komplementációjáról van szó, noha mindkét allél mutáns génterméket eredményez. A jelenséget először a 1960-as években írták le (Kapuler és Bernstein, 1963), és az első magyarázatokat Brenner, Fincham (Fincham and Coddington, 1960) és Crick szolgáltatták (Crick and Orgel, 1964). Az interallélikus komplementációt tipikusan fehérje multimerizációhoz, azaz fehérjekomplexek kialakulásához kötik, azonban előfordul monomer fehérjék esetében is, sőt a kétféle jelenség kombinációja is megfigyelhető. Fontos még azt is megjegyezni, hogy az interallélikus komplementáció mindig csak a mutánsok egy csoportjára és azon belül is csak bizonyos mutánspárokra teljesül. Mechanizmusát tekintve a következő eseteket különböztethetjük meg:

1. Hibrid multimerek alegységei közötti komplementáció: Számos enzim több, azonos polipeptidláncból, alegységekből épül fel. Egy-egy alegység önmagában biológiailag inaktív. A különböző mutációk az alegység eltérő részeit érintik. Transzheterozigótákban komplementációt tapasztalunk, ha két mutáns alegység biológiailag aktív enzimet hoz létre annak ellenére, hogy egyazon cisztronban fekszenek. Ebben az esetben az interallélikus komplementáció magyarázata az alegységek egymást kiegészítő kölcsönhatása, az ún. konformáció korrekció. Röviden ez annyit jelent, hogy az egyik alegység korrekt térszerkezetű része helyes térszerkezetet „kényszerít” a szomszédos alegység torz részére.

Klasszikus példa erre a mechanizmusra a Neurospora crassa glutaminsav dehidrogenázát (GDH) kódoló gén mutáns alléljainak viselkedése (Fincham and Coddington, 1963). Az am1 mutáns jó térszerkezetű, de hibás aktív centrumot hordozó alegységet határoz meg. Az am3 mutáns alegység térszerkezete torz, ami az aktív centrum működését is gátolja. Az am1 és az am3 mutánsok komplementálják egymást am1/am3 transz konfigurációban és kialakulhat a nyolc alegységes hibrid enzim, amely aktivitása eléri a vad típusú aktivitás 10%-át.

2. Különböző funkcionális domének közötti komplementáció: Egy gén különböző mutációi között akkor is tapasztalhatunk komplementációt, ha a mutációk a kódolt fehérje különböző funkcionális doménjeit érintik.

Klasszikus példa erre a mechanizmusra a beta-galaktozidáz enzimmel kapcsolatosan leírt alfa-omega komplementáció (Ullmann, Jacob and Monod, 1967 és Celada, Ullmann and Monod, 1974). A beta-galaktozidáz monomer öt moduláris domént tartalmaz, amelyek egymástól függetlenül képesek térszerkezetük kialakítására (Jacobson et al., 1994). Az aktív enzim egy homotetramer. A lacZ génnek (amely a geta-galaktozidázt kódolja) ismert két deléciós mutáns változata, amelyek közül az egyik az első domént (alfa peptid), a másik az utolsó domént (omega-fragment) ejti ki a fehérjéből. Mindkét mutáns fehérje inaktív, azonban a két mutáns változat Δalfa/Δomega transz helyzetben komplementálja egymást és a sejtekben aktív homotetramer enzim képződik.

3. Eltérő protein izoformák közötti komplementáció: Egyetlen lókuszról több géntermék is képződhet alternatív promóter-használat és alternatív splicing eredményeként. Az elsődleges RNS-ek eltérő érési folyamatai, de különösen az interallélikus transz-splicing lehetővé tesz komplementációt olyan mutációk között, amelyek eltérő promótereket és alternatív exonokat érintenek, azaz a különböző izoformákban található domének funkcióját gátolják. Ez a 2. mechanizmus változatának tekinthető, avval a különbséggel, hogy itt az eltérő domének különböző izoformákban találhatók. Egy tipikus példa erre a jelenségre a lola gén esete, amely legalább 20 protein izoformát kódol. Ezek mindegyike ugyanazt az N-terminális konstans régiót és különböző C-terminális variábilis régiót tartalmaz. Transz-splicing interallélikus komplementációt tesz lehetővé olyan mutációk között, amelyek egyike a konstans régiót, a másik pedig a variábilis régiót érinti (Horiuchi et al., 2003).

4. Párosodás-függő (transzvekciós) komplementáció: Transzvekció az a genetikai jelenség, amelyben egy gén megnyilvánulása függ a transz helyzetű alléljai kölcsönhatásától. A kölcsönhatás interallélikus komplementációt eredményezhet a homológ kromoszómák szomatikus (és meiotikus) párosodásával, ami elmarad, ha a kromoszómák párosodása gátolt. A jelenséget Ed Lewis (1954) írta le először a Drosophila UBx mutánsok genetikai analízise során. A párosodás-függő komplementációt a cisz-szabályozó elemek (pl. enhancer) ama képessége teszi lehetővé, hogy képesek hatni transz-helyzetű, azaz a homológ kromoszómán található célpromóterükre is (Geyer et al., 1990). Lényeges megjegyezni, hogy ebben az esetben a komplementáció nem fehérjeszinten valósul meg.

Bizony, jó lett volna, ha utalnak erre a szerzők, vagy a kézirat bírálói, esetleg a Nature Genetics szerkesztői emlékeztetik őket erre. A közlemény végén a szerzők kihangsúlyozzák vizsgálatuk jelentőségét: mind a klinikumban, mind pedig megfelelő genetikai tanácsadáshoz alapos genetikai ismeretekre van szükség. Ebben egyetértünk.